Добрый день, уважаемые коллеги!
Сегодня много говорится не просто о метаболическом синдроме и его распространенности и отрицательных последствиях для организма, включая развитие онкологических заболеваний, но погрузимся в молекулярные механизмы, чтобы понять, как все развивается на уровне одной клетки всего лишь из-за банального злоупотребления сахаром и обработанными продуктами. Предлагаю вашему вниманию серию публикаций, где мы последовательно разберем как все это отрицательные последствия запускаются на уровне клетки и начнем мы с сигнального пути mTOR.
Что такое сигнальный путь mTOR?
У всех клеток есть много разных способов контролировать свой индивидуальный рост, в зависимости от их пролиферации в разных средах или когда в этих локальных средах доступны разные ресурсы. В клетках млекопитающих одним из важнейших путей для клеточного роста и метаболизма является сигнальный путь mTOR.
Источники изображений: ibreakstock / Shutterstock.com
Функция сигнализации mTOR
Этот путь в значительной степени способствует выживанию клеток за счет
- повышения уровня синтеза белков и липидов,
- усиления клеточного метаболизма
- и снижения активности апоптотических путей,
которые в норме привели бы к разрыву клетки.
Существует 4 основные функции сигнального пути mTOR:
- рост и пролиферация клеток,
- ангиогенез,
- биоэнергетика за счет доступности питательных веществ и усиления метаболизма,
- а также выживание клеток за счет восстановления ДНК и снижения аутофагии и апоптоза.
Механизм сигнального пути mTOR
Этот путь в основном использует факторы роста в качестве начальной сигнальной молекулы, необходимой для активации. Эти факторы роста связываются с рецепторами тирозинкиназы в клеточной мембране, что активирует путь. Многие из ферментов, участвующих в этом пути, активируются фосфорилированием, когда фосфатная группа переносится на целевой фермент, заставляя его стать активным и продолжить путь к другим целям.
После того, как факторы роста связываются с рецепторами на мембране:
- Фермент PI3-киназа (Phosphoinositide 3-kinases) активируется фосфорилированием
- Киназа PI3 фосфорилирует субстрат PIP2 (phosphatidylinositol biphosphate) в PIP3 (phosphatidylinositol triphosphate)
- PIP3 активирует фермент Akt (внутриклеточный фермент, один из трёх членов семейства протеинкиназ B), который затем активирует белок mTOR
Затем mTOR активирует множество различных факторов транскрипции, которые проникают в ядро клетки и влияют на транскрипцию и экспрессию определенных генов, участвующих в росте и метаболизме клеток.
Типы mTOR
mTOR означает «млекопитающая/механистическая цель рапамицина». Рапамицин — иммунодепрессант, впервые выделенный из бактерии, обнаруженной на острове Пасхи в середине 20-го века. Одним из первых эффектов, которые рапамицин обнаружил, было воздействие на гены TOR, отсюда и название mTOR.
mTOR на самом деле функционирует как часть белкового комплекса, где несколько различных белков, которые имеют различные ингибирующие и активирующие эффекты, связаны вместе. Существует два различных комплекса mTOR: mTORC1 и mTORC2. Они имеют немного разные белки, вовлеченные в комплекс, но все они стабилизируют mTOR и помогают ему связываться с его целевым рецептором.
- mTORC1 активирует рибосомальный белок S6K, который активирует синтез белка.
Кроме того,
- mTORC1 подавляет активность 4EBP1, который обычно ингибирует синтез белка.
- mTORC1 также стимулирует синтез липидов, митохондриальный биогенез и подавляет аутофагию.
- mTORC1 также стимулирует митохондриальный биогенез.
- mTORC1 также подавляет аутофагию.
Нарушение регуляции сигнального пути mTOR
Поскольку mTOR играет активную роль в активации генов, связанных с ростом клеток, любые дефекты в функции mTOR могут привести к развитию рака. Например, несколько генов, активируемых mTORC1 и mTORC2, могут предотвращать апоптоз клеток и увеличивать поглощение питательных веществ, вызывая неконтролируемый рост клеток и образование опухоли.
Гиперактивация пути mTOR также считается одной из основных причин гипертрофии сердца, которая является одним из основных факторов риска, связанных с сердечной заболеваемостью и смертностью, связанной с сердцем.
Старение — сложный процесс, в котором задействовано множество факторов как на клеточном уровне, так и в образе жизни человека, но было показано, что путь mTOR играет жизненно важную роль в этом процессе. Роль mTOR в клеточном старении и иммунном ответе означает, что его регуляция и поддержание жизненно важны для здоровья. Исследования, направленные на увеличение продолжительности жизни тканей, также показали, что они включают сигнализацию mTOR.
Источники
Иноки, К. и др. (2005). Нарушение регуляции пути TSC-mTOR при заболеваниях человека. Nature genetics. https://doi.org/10.1038/ng1494
Лапланте, М. и Сабатини, Д.М. (2009). Краткий обзор сигналов mTOR. Журнал клеточной науки. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a011593
Ли, Дж. и др. (2014). Рапамицин: одно лекарство, много эффектов. Клеточный метаболизм. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.01.001
Пападополи, Д. и др. (2019). mTOR как центральный регулятор продолжительности жизни и старения. F1000Research. https://doi.org/10.12688/f1000research.17196.1
Продолжение следует… В следующей публикации расскажу, как глюкоза и фруктоза воздействует на mTOR и какие патологические механизмы метаболического синдрома запускает.
С уважением, профессор Каневская.