Липопротеин(а) как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний: научный обзор

Введение

Липопротеин(а) [Lp(a)] является уникальной липопротеиновой частицей, состоящей из ЛНП-подобного ядра, к которой ковалентной дисульфидной связью присоединен аполипопротеин(а) [апо(а)]. На сегодня накопилась обширная доказательная база, подтверждающая роль Lp(a) как независимого, так и причинного фактора риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ).

Структура и генетические детерминанты

Липопротеин(а) состоит из ЛНП-подобных частиц, составляющих аполипопротеин В-100, к которым ковалентно относится аполипопротеин(а). Апо(а) обладает высокой гомологией с плазминогеном и содержит множественные крингл-домены, которые не встречаются в других аполипопротеинах. Концентрации Lp(a) на 75-95% прогрессивного развития и строго контролируются полиморфизмами в гене LPA , включая число копий крингл IV типа 2. Примечательно, что у лиц африканского происхождения средние уровни Lp(a) выше по сравнению с уровнем европеоидной и азиатской рас.

Доказательная база эпидемиологических исследований

Мета-анализы проспективных исследований

Крупный мета-анализ 67 проспективных исследований, включивший 181 683 участника, показал четкую ассоциацию между повышенными уровнями Lp(a) и увеличенным риском ишемической болезни сердца (ИБС) с относительным риском 1,57 (95% ДИ: 1,41-1,75, p < 0,001).

Мета-анализ исследований консорциума Emerging Risk Factors Collaboration, включивший 126 634 участника из 36 исследований, показал, что Lp(a) является независимым фактором риска нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС с отношением к рискам 1,13 (95% ДИ 1,09-1,18).

Недавний метаанализ 2024 года, включивший 562 301 участников из 11 исследований, показал устойчивую ассоциацию уровней Lp(a) с серьезными серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (MACE), как при низких уровнях (<2 мг/л), так и при высоких (≥2 мг/л) высокочувствительного C-реактивного белка, с объединенными отношениями рисками 1,26 (95% ДИ: 1,11-1,42) и 1,33 (95% ДИ: 1,20-1,47) соответственно.

Специфические сердечно-сосудистые исходы

Систематический обзор и метаанализ 14 исследований пациентов с ишемической болезнью сердца показали, что повышенные уровни Lp(a) ассоциированы с повышенным риском MACE (HR: 1,31, 95% ДИ: 1,19-1,45), общей смертности (HR: 1,23, 95% ДИ: 1,15-1,31), инфаркта миокарда (HR: 1,20, 95%) ДИ: 1,06-1,35) и реваскуляризации (ОР: 1,23, 95% ДИ: 1,08-1,39).

Мета-анализ 41 исследования ишемического инсульта (7874 пациентов и 32138 контролей) выявил значимую связь между повышенными уровнями ЛП(а) и риском ишемического инсульта (стандартизованная разность средних 0,76; 95% ДИ 0,53-0,99).

Исследования Менделевской рандомизации

Исследования Менделевской рандомизации предоставляют убедительные доказательства причинной роли Lp(a) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку они свободны от общих конфаундеров и обратных причин. Генетические варианты rs10455872 и rs3798220 в локусе LPA развивают сильную ассоциацию как с повышенными уровнями Lp(a), так и с увеличенным риском ИБС.

Факториальное исследование Менделевской рандомизации среди 385 917 участников Британского Биобанка показало, что генетические предсказания более низких уровней Lp(a) ассоциированы со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно заболеваний периферических артерий (HR 0,73, 95% ДИ: 0,73-0,73 при 50 мг/дл).

Кальцификация аортального клапана и аортального стеноза

Проспективное исследование EPIC-Norfolk (17 553 участника, 118 случаев аортального стеноза за 11,7 лет наблюдения) показало, что участники в верхнем тертиле Lp(a) имели повышенный риск аортального стеноза (HR 1,57; 95% DI 1,02-2,42).

Мета-анализ исследований общей визуализации показал ступенчатое увеличение риска аортального стеноза с увеличением уровня Lp(a), при этом генетические варианты LPA продемонстрировали 1,6-кратное увеличение риска при 10-кратном генетически обусловленном повышении уровня Lp(a).

Недавнее исследование Менделевской рандомизации подтвердило причинную связь между уровнями Lp(a) и кальцификацией аортального клапана, при этом была предоставлена ​​дополнительная копия консультантов rs10455872, ассоциированная с 66% повышением риска аортального стеноза.

Патофизиологические механизмы

Атерогенез и поддержка

Lp(a) является основным переносчиком провоспалительных окисленных фосфолипидов (OxPL) в плазме крови. В исследованиях с использованием методов визуализации in vivo, у субъектов с повышенными уровнями Lp(a) наблюдался усиленный транспорт моноцитов к артериальной стенке по сравнению с контролем.

Окисленные фосфолипиды на Lp(a) распознаются как молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (DAMP), что приводит к широкому спектру провоспалительных процессов. Эксперименты in vitro показали, что Lp(a) вызывает провоспалительный ответ в моноцитах, эффект которого значительно снижается при инактивации или удалении OxPL с Lp(a).

Тромбогенез

Гомология апо(а) с плазминогеном может приводить к интерференции с фибринолитическим механизмом, что обеспечивает атерогенный механизм действия этого липопротеина. Lp(a) может конкурировать с плазминогеном в местах соединения эндотелиальных клеток, ингибируя фибринолиз и способствуя внутрисосудистому тромбозу.

Клинические пороговые значения

Большинство международных руководств определяют показатель Lp(a) ≥125 нмоль/л (≥50 мг/дл) как показатель высокого риска. Европейское общество кардиологии и Европейское общество атеросклероза определяют очень высокий уровень Lp(a) при пороговом объяснении высокого уровня ≥180 мг/дл или 430 нмоль/л.

По данным Копенгагенского исследования сердечной активности, лица с уровнями Lp(a) ≥120 мг/дл (≥95-й процентиль) имели значительно более высокий риск инфаркта миокарда со скорректированными отношениями риска 3,6 у женщин и 3,7 у мужчин по сравнению с уровнями <5 мг/дл.

Терапевтические перспективы

Современные методы лечения

Традиционные гиполипидемические препараты обладают ограниченной эффективностью на изменение уровня Lp(a). Статины показывают смешанные результаты и в некоторых случаях могут повышать уровни Lp(a). Ингибиторы PCSK9 снижают Lp(a) на 26%, дополнительно к сердечно-сосудистым исходам.

Новые целенаправленные терапии

В настоящее время проводятся клинические испытания III фазы пяти экспериментальных препаратов для лечения повышенного Lp(a). Три потенциальные терапии представлены малыми интерферирующими РНК (миРНК), четвертый - олигонуклеотидами (АСО), все из которых созданы для подкожного введения.

Заключение

Липопротеин(а) представляет собой установленный независимый причинный фактор риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и кальцифицирующего аортального стеноза. Расширенная доказательная база эпидемиологических исследований, мета-анализов и исследований Менделевской рандомизации подтверждает причинную роль Lp(a) в сердечно-сосудистом заболевании. Патофизиологические механизмы включают атерогенное действие через окисленные фосфолипиды, провоспалительные эффекты и интерференцию с фибринолизом.

Генетическое определение уровней Lp(a) делает его добавленной мишенью для персонализированной медицины. Пороговые значения ≥50 мг/дл (≥125 нмоль/л) характеризуюся повышенным риском сердечно-сосудистых событий и это зависимость продолжается линейно с ростом концентраций уровня Lp(a).